Craniofacial Defects Persist in <i>Eftud2</i> mutant mice with P53 Deletion
Notice bibliographique
Résumé
EFTUD2 is mutated in patients with mandibulofacial dysostosis with microcephaly (MFDM). We previously showed that homozygous deletion of Eftud2 in neural crest cells causes brain and craniofacial malformations, affecting the same precursors as in MFDM patients. This phenotype was partially rescued by inhibition of the P53‐pathway using pifithrin‐α. Herein, we specifically evaluated the role of P53 in craniofacial abnormalities in Eftud2 mutants by genetically removing both Eftud2 and Trp53 in the neural crest cells ( Eftud2‐ P53 double knock‐outs (DKOs). We found that removing one or two alleles of Trp53 did not improve survival or craniofacial development in Eftud2 mutants. However, cleaved caspase‐3 immunostaining revealed that the abnormal increase in cell death found in Eftud2 mutants at E10.5 was reduced in the neural tube of Eftud2‐ P53 neural crest DKOs. This suggests that the craniofacial abnormalities found in Eftud2‐ P53 neural crest DKOs mutants are not only caused by apoptosis. We next aim to evaluate if cell cycle arrest could contribute to the phenotype. FoxM1 is a transcription factor which is essential for G2 progression into mitosis and is regulated by P53. We found increased splicing of FoxM1 in RNAseq experiments from Eftud2 mutants. Interestingly, the expression of the FoxM1 target, Cdc25b , was decreased by removal of P53 in Eftud2 mutants as was that of Cdkn1 a , a P53‐target required for mitosis. Altogether, our data suggest that in the presence of P53, Eftud2 mutants neural crest cells undergo apoptosis, whereas in the absence of this protein, they undergo cell cycle arrest. Ultimately, mis‐splicing leads to malformation in both a P53‐dependent and independent manner, which both ultimately contribute to a loss of neural crest cells and their derivative structures.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».