Genetic Analysis of Lung Cancer and the Germline Impact on Somatic Mutation Burden
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Germline genetic variation contributes to lung cancer (LC) susceptibility. Previous genome-wide association studies (GWAS) have implicated susceptibility loci involved in smoking behaviors and DNA repair genes, but further work is required to identify susceptibility variants. METHODS: To identify LC susceptibility loci, a family history-based genome-wide association by proxy (GWAx) of LC (48 843 European proxy LC patients, 195 387 controls) was combined with a previous LC GWAS (29 266 patients, 56 450 controls) by meta-analysis. Colocalization was used to explore candidate genes and overlap with existing traits at discovered susceptibility loci. Polygenic risk scores (PRS) were tested within an independent validation cohort (1 666 LC patients vs 6 664 controls) using variants selected from the LC susceptibility loci and a novel selection approach using published GWAS summary statistics. Finally, the effects of the LC PRS on somatic mutational burden were explored in patients whose tumor resections have been profiled by exome (n = 685) and genome sequencing (n = 61). Statistical tests were 2-sided. RESULTS: The GWAx-GWAS meta-analysis identified 8 novel LC loci. Colocalization implicated DNA repair genes (CHEK1), metabolic genes (CYP1A1), and smoking propensity genes (CHRNA4 and CHRNB2). PRS analysis demonstrated that these variants, as well as subgenome-wide significant variants related to expression quantitative trait loci and/or smoking propensity, assisted in LC genetic risk prediction (odds ratio = 1.37, 95% confidence interval = 1.29 to 1.45; P < .001). Patients with higher genetic PRS loads of smoking-related variants tended to have higher mutation burdens in their lung tumors. CONCLUSIONS: This study has expanded the number of LC susceptibility loci and provided insights into the molecular mechanisms by which these susceptibility variants contribute to LC development.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,005 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».