Abstract 10591: Epigenetic BET Reader Inhibitor Apabetalone (RVX-208) Counters Proinflammatory Aortic Gene Expression in a Diet Induced Obesity Mouse Model
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: Obesity increases the risk of type 2 diabetes (DM2) and cardiovascular disease (CVD), due to associated insulin resistance, dyslipidemia, high blood pressure and chronic inflammation. Bromodomain and extraterminal (BET) proteins such as BRD4 enhance the expression of proinflammatory genes by recruiting transcription factors to promoters and enhancers. Inhibition of BET binding to chromatin leads to anti-inflammatory and anti-atherogenic effects in models of DM2 and CVD. Hypothesis: BET inhibition with apabetalone, a clinical-stage small molecule, reduces vascular inflammation in a mouse model of diet-induced obesity. Methods: From 8 to 30 weeks of age, C57 BL/6J mice were fed a high-fat (HFD) or low-fat diet (LFD). Mice received apabetalone at 150 mg/kg b.i.d between 14 and 30 weeks. Gene expression was analyzed post necropsy in the aorta by PCR, nCounter® Inflammation Panel and Ingenuity® Pathway Analysis. Human aortic endothelial cells (HAECs) treated with TNFα and apabetalone were analyzed by BRD4 ChIP-seq and RNA-seq to assess BRD4 chromatin occupancy and transcriptional changes. Results: Profiling of 254 genes in the aorta showed an upregulation of 27 inflammatory genes in HFD-fed mice as compared to LFD (p<0.05), including transcription factors Rela (22%), Hif1a (25%) and Tcf4 (44%), involved in inflammation, hypoxia and cell growth, respectively. Other upregulated genes mapped to cytokine, cytoskeleton, coagulation and complement pathways. Apabetalone reduced aortic mRNA expression of transcription factors Rela (12%), Nfkb1 (22%) and Tcf4 (15%), chemokines Ccl2 (47%), Ccl7 (49%) and Ccl8 (69%), leukocyte receptors Ccr2 (64%) and Itgam (29%) and endothelial receptors Sele (64%) and Icam1 (36%). Bioinformatics predicted enhanced signaling by TNFα in the HFD vs. LFD aorta, which was countered by apabetalone. In HAECs, apabetalone lowered gene expression and BRD4 binding to Rela , Hif1a and Tcf4 genes and prevented TNFα-mediated BRD4 accumulation in proximity of Ccl2 , Sele and Icam1 genes. Conclusions: HFD induces vascular inflammation in mice. Apabetalone treatment diminishes this proinflammatory phenotype, providing mechanistic insight into how BET inhibitors may reduce CVD risk in DM2 patients.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».