Abstract 10717: Role of Integrin Signaling in Pulmonary Arterial Hypertension
Notice bibliographique
Résumé
Pulmonary arterial hypertension (PAH) is characterized by progressive obstruction and decreased compliance of pulmonary arteries (PA), leading to right ventricular (RV) failure and premature death. It is now recognized that, like cancer cells, PA smooth muscle cells (PASMCs) exhibit exaggerated proliferation and resistance to apoptosis in response to increased PA stiffness caused by extracellular matrix (ECM) remodeling. Integrins (members of the cell adhesion receptors superfamily) are known to promote cell proliferation, survival, hypertrophic growth and fibrosis, which are key elements in the progression of PAH. Therefore, we explored integrins expression and its effects on PA remodeling and RV failure. By RNA sequencing, we demonstrated a significant upregulation of integrin signaling pathways. Among all integrins, the fibronectin binding integrin (FiBI) family was the most abundant in PASMCs and RV fibroblasts (RVFbs) isolated from PAH patients (n=5). By western blot (WB) we showed that integrin expression is significantly changed in distal PAs, PASMCs and RV from PAH patients (n=6-8) compared to controls (n=5-8). Similarly, increased expression was found in monocrotaline (MCT) and pulmonary artery banding (PAB) rats (n=20, p<0.05.) In vitro , pharmacological inhibition of FiBI decreases PAH-PASMCs proliferation (WB: PCNA and Ki67 labeling; p<0.05) and resistance to apoptosis (WB: Survivin and Annexin V labeling; p<0.05). These effects were associated with a decreased activation of the AKT/mTOR pathway. In cardiomyocytes and human RVFbs, FiBI inhibition decreased phenylephrine-induced hypertrophy (Phalloidin labeling; p<0.001) and TGFβ1-induced RVFbs activation (WB: αSMA, CTGF, FN and Col1; p<0.05) and proliferation (Ki67; p<0.05). In vivo , pharmacological FiBI inhibition improved PAs remodeling (EVG staining) and RV function (SV, CO, TAPSE, S-Wave, as assessed by echocardiography and right heart catheterization) in MCT rats with established PAH (n=20; p<0.05). We demonstrated that upregulation of fibronectin binding integrins and broad spectrum integrin inhibition resulted in improvements in distal PAs remodeling and RV failure. These results suggest that integrins play an important role in the pathophysiology of PAH.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,008 | 0,003 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».