Stromal p53 Regulates Breast Cancer Development, the Immune Landscape, and Survival in an Oncogene-Specific Manner
Notice bibliographique
Résumé
Coevolution of tumor cells and adjacent stromal elements is a key feature during tumor progression; however, the precise regulatory mechanisms during this process remain unknown. Here, we show stromal p53 loss enhances oncogenic KrasG12D, but not ErbB2, driven tumorigenesis in murine mammary epithelia. Stroma-specific p53 deletion increases both epithelial and fibroblast proliferation in mammary glands bearing the KrasG12D oncogene in epithelia, while concurrently increasing DNA damage and/or DNA replication stress and decreasing apoptosis in the tumor cells proper. Normal epithelia was not affected by stromal p53 deletion. Tumors with p53-null stroma had a significant decrease in total, cytotoxic, and regulatory T cells; however, there was a significant increase in myeloid-derived suppressor cells, total macrophages, and M2-polarized tumor-associated macrophages, with no impact on angiogenesis or connective tissue deposition. Stroma-specific p53 deletion reprogrammed gene expression in both fibroblasts and adjacent epithelium, with p53 targets and chemokine receptors/chemokine signaling pathways in fibroblasts and DNA replication, DNA damage repair, and apoptosis in epithelia being the most significantly impacted biological processes. A gene cluster in p53-deficient mouse fibroblasts was negatively associated with patient survival when compared with two independent datasets. In summary, stroma-specific p53 loss promotes mammary tumorigenesis in an oncogene-specific manner, influences the tumor immune landscape, and ultimately impacts patient survival. IMPLICATIONS: Expression of the p53 tumor suppressor in breast cancer tumor stroma regulates tumorigenesis in an oncogene-specific manner, influences the tumor immune landscape, and ultimately impacts patient survival.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».