Abstract 3682: Therapeutic targeting of stem cell self-renewal in childhood medulloblastoma: Strategies for blocking recurrence
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: Medulloblastoma (MB) is the most common malignant pediatric brain tumor. Group 3 MB patients face the highest incidence of metastasis and poor overall patient survival. The early onset and highly aggressive nature of MB suggest a stem cell origin, where a highly self-renewing transformed cell of the postnatal cerebellum drives MB tumorigenesis. In this work, we explore how WNT signaling and other essential drivers of self-renewal, BMI1 and MSI1, promote MB progression. We subsequently generate new strategies to therapeutically target mechanisms of MB stem cell self-renewal that drive treatment resistance and relapse in Group 3 MB.Experimental procedures: We apply stem cell assays, patient-derived human-mouse xenograft (PDX) models, and genomic and bioinformatic profiling of recurrent patient-derived MB. Our established brain tumor initiating cell (BTIC) model provides an excellent tool for the examination of developmental pathways implicated in MB.New Unpublished Data: A small molecule Bmi1 inhibitor, PTC-028, induced a remarkable decrease in self-renewal as well as reduction of local and spinal metastatic disease in recurrent MB, which is striking as no prior drug has shown efficacy against recurrent Group 3 MB. Although mouse and human neural stem cells (NSCs) express Bmi1 and are mildly sensitive to Bmi1 inhibitors, no significant toxicity was observed in either mouse or human NSCs upon PTC-028 treatment, at doses that induced efficacious killing of MB cells. Another novel therapeutic paradigm includes activating Wnt signaling in otherwise non-Wnt MB, which abrogates self-renewal and tumorigenicity of these highly aggressive tumors. For safe and non-toxic activation of Wnt in preclinical models, we identified L807mts, a novel inhibitor that functions through a substrate-to-inhibitor conversion mechanism within the catalytic site of GSK. A final therapeutic strategy to target self-renewal lies in the discovery of the targetable MB-specific interactome of the RNA binding protein (RBP) Musashi1, another key regulator of stem cell self-renewal. Msi1 is overexpressed in Group 3 MB compared to normal cerebellum, and is associated with poor patient prognosis. shRNA knockdown of Msi1 decreased the self-renewal capacity of MB stem cells and significantly decreased tumor burden and increased survival in our PDX model. Finally, comparative eCLIP (enhanced cross-linking and immunoprecipitation) of MB stem cells and normal NSCs, combined with mass spectrometry and RNA-sequencing of shMsi1 MB cells, has elucidated novel therapeutic targets in the RBP interactome of Msi1Conclusion: Characterization and therapeutic targeting of self-renewal mechanisms unique to MB BTICs may provide an opportunity to limit treatment-resistant stem cell populations from driving patient relapse in recurrent Group 3 MB, a disease currently lacking any targeted therapies.Note: This abstract was not presented at the meeting.Citation Format: David Bakhshinyan, Michelle Kameda-Smith, Branavan Manoranjan, Ashley Adile, Chitra Venugopal, Sheila Kumari Singh. Therapeutic targeting of stem cell self-renewal in childhood medulloblastoma: Strategies for blocking recurrence [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2019; 2019 Mar 29-Apr 3; Atlanta, GA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2019;79(13 Suppl):Abstract nr 3682.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».