Activin receptor‐like kinase5 inhibition suppresses mouse melanoma by ubiquitin degradation of Smad4, thereby derepressing eomesodermin in cytotoxic T lymphocytes
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Varieties of transforming growth factor‐β (TGF‐β) antagonists have been developed to intervene with excessive TGF‐β signalling activity in cancer. Activin receptor‐like kinase5 (ALK5) inhibitors antagonize TGF‐β signalling by blocking TGF‐β receptor‐activated Smad (R‐Smad) phosphorylation. Here we report the novel mechanisms how ALK5 inhibitors exert a therapeutic effect on a mouse B16 melanoma model. Oral treatment with a novel ALK5 inhibitor, EW‐7197 (2.5 mg/kg daily) or a representative ALK5 inhibitor, LY‐2157299 (75 mg/kg bid) suppressed the progression of melanoma with enhanced cytotoxic T‐lymphocyte (CTL) responses. Notably, ALK5 inhibitors not only blocked R‐Smad phosphorylation, but also induced ubiquitin‐mediated degradation of the common Smad, Smad4 mainly in CD8 + T cells in melanoma‐bearing mice. Accordingly, T‐cell‐specific deletion of Smad4 was sufficient to suppress the progression of melanoma. We further identified eomesodermin (Eomes), the T‐box transcription factor regulating CTL functions, as a specific target repressed by TGF‐β via Smad4 and Smad3 in CD8 + T cells. Thus, ALK5 inhibition enhances anti‐melanoma CTL responses through ubiquitin‐mediated degradation of Smad4 in addition to the direct inhibitory effect on R‐Smad phosphorylation.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».