Abstract 3666: The genomic landscape and clonal evolution of tumours arising in <i>TP53</i> mutation carriers
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Li-Fraumeni syndrome (LFS) is a familial cancer predisposition syndrome (CPS) caused by germline mutations in TP53, associated with a high frequency of sarcomas, breast cancers, adrenocortical carcinomas and CNS tumours. Recently, our group and others have identified distinct mutational signatures, defined by the spectrum and context of somatic mutations, in tumours arising in individuals with another CPS, constitutional mismatch repair deficiency (CMMRD). CMMRD tumours frequently harbor somatic mutations disrupting the proofreading function of the DNA polymerases POLE and POLD1, which consequently leads to an ultra-hypermutant cancer genome, with early MMR mutational signatures and late POLE/POLD1 mutational signatures. This ultrahypermutant tumor phenotype is essentially diagnostic for the syndrome and provides a rational for immune checkpoint inhibitors which have shown success in this context. Based on our results in CMMRD tumors we hypothesize that LFS tumours might likewise harbor distinct mutational events and/or evolutionary dynamics from sporadic tumours of the same histiotype. Although several cancer genomics landscape studies have included a handful of tumours from LFS patients, to our knowledge no study to date has attempted to comprehensively characterize the cancer genomes of LFS patients. To investigate the somatic mutational events driving tumourigenesis in LFS we performed whole-genome sequencing (WGS) analysis of 22 tumours derived from patients with pathogenic germline TP53 mutations. Tumours from germline TP53 wildtype patients were analyzed by the same methods to serve as a control data set. For each tumour sample, where possible, we performed WGS on multiple spatially distinct micro-dissected tumour regions in order to reconstruct the evolutionary history of each cancer. Somatic variant calling was performed at high sensitivity using in silico reconstructed high-depth bulk WGS (80-120X coverage), with somatic mutations, structural variants, copy number alterations, mutational signatures and subclones identified using MuTect2, delly, battenberg, SigProfiler and phyloWGS respectively. High confidence variants were identified using in-house designed filtering pipelines. The resulting analyses reveals the life history of LFS cancers is marked by a high frequency of early catastrophic genomic rearrangement events, a diverse range of somatic driver events and in at least some cases marked intratumoural spatial heterogeneity of CNVs and SNVs. Citation Format: Nicholas Light, Matthew Zatzman, Nathaniel Anderson, Vallijah Subasri, Mehdi Layeghifard, Ana Novokmet, James Tran, Richard de Borja, Fabio Fuligni, Joshua Schiffman, David Malkin, Adam Shlien. The genomic landscape and clonal evolution of tumours arising in TP53 mutation carriers [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2019; 2019 Mar 29-Apr 3; Atlanta, GA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2019;79(13 Suppl):Abstract nr 3666.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».