Classifying disease-associated variants using measures of protein activity and stability
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Decreased cost of human exome and genome sequencing provides new opportunities for diagnosing genetic disorders, but we need better and more robust methods for interpreting sequencing results including determining whether and by which mechanism a specific missense variants may be pathogenic. Using the protein PTEN (phosphatase and tensin homolog) as an example, we show how recent developments in both experiments and computational modelling can be used to determine whether a missense variant is likely to be pathogenic. One approach relies on multiplexed experiments that enable determination of the effect of all possible individual missense variants in a cellular assay. Another approach is to use computational methods to predict variant effects. We compare two different multiplexed experiments and two computational methods to classify variant effects in PTEN. We distinguish between methods that focus on effects on protein stability and protein-specific methods that are more directly related to enzyme activity. Our results on PTEN suggest that ~60% of pathogenic variants cause loss of function because they destabilise the folded protein which is subsequently degraded. Methods that quantify a broader range of effects on PTEN activity perform better at predicting variant effects. Either experimental method performs better than the corresponding computational predictions, so that e.g. experiments that probe cellular abundance perform better at identifying pathogenic variants than predictions of thermodynamic stability. Our results suggest that loss of stability of PTEN is a key driver for disease, and we hypothesize that experiments and prediction methods that probe protein stability can be used to find variants with similar mechanisms in other genes.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,004 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,003 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».