Quantum Chemical Methods for Modeling Covalent Modification of Biological Thiols
Notice bibliographique
Résumé
Targeted covalent inhibitor drugs require computational methods that go beyond simple molecular-mechanical force fields in order to model the chemical reactions that occur when they bind to their targets. Here, several semi-empirical and density-functional theory (DFT) methods are assessed for their ability to describe the potential energy surface and reaction energies of the covalent modification of a thiol by an electrophile. Functionals such as PBE and B3LYP fail to predict a stable enolate intermediate. This is largely due to delocalization error, which spuriously stabilizes the pre-reaction complex, in which excess electron density is transferred from the thiolate to the electrophile. Functionals with a high-exact exchange component, range-separated DFT functionals, and variationally-optimized exact exchange (i.e., the LC-B05minV functional) correct this issue to various degrees. The large gradient behaviour of the exchange enhancement factor is also found to significantly affect the results, leading to the improved performance of PBE0. While ωB97X-D and M06-2X were easonably accurate, no method provided quantitative accuracy for all three electrophiles, making this a very strenuous test of functional performance. Additionally, one drawback of M06-2X was that MD simulations using this functional were only stable if a fine integration grid was used. The low-cost semi-empirical methods, PM3, AM1, and PM7, provide a qualitatively correct description of the reaction mechanism, although the energetics are not quantitatively reliable. As a proof of concept, the potential of mean force for the addition of methylthiolate to MVK was calculated using QM/MM MD in an explicit polarizable aqueous solvent.<br>
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».