P164 USING EXOME SEQUENCING TO EXPAND THE GENETIC ARCHITECTURE OF INFLAMMATORY BOWEL DISEASE
Notice bibliographique
Résumé
IBD studies over the past decade have confirmed association to 250 gene loci. A handful of associations have led to specific validated functional variants highlighting intracellular response to microbes and regulation of adaptive immunity in IBD pathogenesis. For the vast majority, however, the specific implicated gene and causal functional variants remain unknown. In partnership with IBD researchers around the world, we launched an exome sequencing initiative to define the full allelic spectrum of protein-altering variation in genes associated to CD and/or UC, assess their role in clinical course and response to therapy, and to determine whether truncating variants confer risk or protection in each IBD gene in order to highlight opportune therapeutic targets. We have already completed exomes of 13,000 IBD cases providing a high-resolution view of coding variation at each GWAS hit and demonstrated a convincing excess of rare exome signal collectively. The cases are drawn from individual substudies that focus on isolated populations (Ashkenazi, Finnish, French-Canadian), admixed populations and clinical extremes, each providing unique opportunities for discovery. Early findings include novel protective truncating variants, the complete allelic series (including unique founder population alleles), non-additive inheritance models at known genes such as NOD2, overlooked low-frequency coding variants that explain GWAS hits (PRDM1, NRIP1). The integration of low frequency and rare functional variants with GWAS is moving us much closer towards completion of the genetic architecture of IBD. Early analyses of the data have revealed novel non-coding associations in known IBD genes as well as coding variants that implicate genes at loci in which the ‘causative’ gene was unknown. Furthermore, initial results have suggested variation in enrichment of different processes across different ethnicities.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,004 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,002 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».