Faculty Opinions recommendation of Structural basis for gating pore current in periodic paralysis.
Notice bibliographique
Résumé
Potassium-sensitive Hypokalemic and Normokalemic Periodic Paralysis (HypoPP, NormoPP) are inherited skeletal muscle diseases characterized by episodes of flaccid muscle weakness 1,2 .They are caused by mutations in one gating charge in an S4 transmembrane segment in the voltage sensor (VS) of voltage-gated sodium channel Na v 1.4 or calcium channel Ca v 1.1 1,2 .Mutations of the outermost arginine gating charges (R1 and R2) cause HypoPP 1,2 by creating a pathogenic gating pore in the VS through which cations leak in the resting state 3,4 .Mutations of the third arginine gating charge (R3) cause NormoPP 5 owing to cationic leak in activated/inactivated states 6 .Here we present high-resolution structures of these pathogenic gating pores in the model bacterial sodium channel Na V Ab 7,8 .Mutation of R2 in Na V Ab gives gating pore current in resting states, whereas mutation of R3 gives gating pore current in activated/inactivated states.Mutations R2G and R3G have no effect on backbone structures of VS, but create aqueous space near the hydrophobic constriction site (HCS) that controls gating charge movement through VS.The R3G mutation extends the extracellular aqueous cleft completely through the activated VS.Although the R2G mutation does not create a continuous aqueous pathway in the activated state, molecular modeling of the resting state reveals a complete water-accessible pathway.Crystal structures of Na V Ab/R2G in complex with guanidinium define a potential drug target site.Molecular dynamics simulations illustrate the mechanism of Na + permeation through the mutant gating pore in concert with conformational fluctuations of gating charge R4.Our results reveal pathogenic mechanisms Users may view, print, copy, and download text and data-mine the content in such documents, for the purposes of academic research,
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,004 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,003 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,007 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,480 | 0,294 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».