Tau Conformers in FTLD-MAPT  Undergo Liquid-liquid Phase Separation and Perturb the Nuclear Envelope
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background: Germline mutations in the MAPT gene cause some forms of frontotemporal lobar degeneration (FTLD). Recent studies show that a single mutation in MAPT can promote alternative tau misfolding pathways engendering divergent tau conforms and representing clinical heterogeneity, and that under conditions of cell-free molecular crowding the repertoire of tau forms can include liquid-liquid phase separation (LLPS). Methods: Neuronal nuclear morphologies in FTLD patients and TgTauP301L transgenic mice were analyzed by immunohistochemistry of nuclear lamina. Tau conformers associated with a common behavioral variant of frontotemporal dementia were cloned by endpoint dilution; the cells were assayed for viability and biochemical markers of cell death and were also assessed by video microscopy and photobleaching to determine dynamic aspects of aggregate formation.Results: Analysis of post-mortem tissues from aged neurologically normal controls and other neurodegenerative syndromes indicated that microtubule-associated nuclear clefts were associated with chronological aging and disruptions of the nuclear envelope with FTLD-MAPT. Tau conformers present in FTLD cases and transduced into reporter cells had a high propensity to condense on the nuclear envelope and to disrupt nuclear-cytoplasmic transport. Nuclear envelope fluorescent tau signals and small fluorescent inclusions in a stable clonal line behaved as a demixed liquid state under live cell conditions; indicative of LLPS effects, these droplets exhibited spherical morphology, fusion events and recovery from photobleaching. While pathogenic mutations in some proteins can interfere with physiological functions of membrane-less organelles, a disease-causing MAPT mutation perturbed nuclear-cytoplasmic transport by gain-of-function formation of LLPS on the nuclear envelope, this acting as a molecular cue to trigger regulated cell death. Thioflavin S-positive intracellular aggregates were prevalent in tau-derived inclusions with a size bigger than 3 µm2, inferring that a threshold of critical mass in the liquid state condensation may drive liquid-solid phase transitions. Conclusions: Our findings indicate that within a spectrum of alternative conformers, tau undergoing LLPS is a notably toxic species; demixed droplets on the nuclear envelope hindering nuclear-cytoplasmic transport can serve to trigger cytotoxic pathways and may act as nurseries for the abundant fibrillar structures present at end-stage disease.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».