Abstract 579: Immune features and neoantigen recognition in mismatch repair-proficient colorectal cancer liver metastases
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Immunotherapy for patients with non-highly mutated, mismatch repair-proficient (MMRprof) metastatic colorectal cancer has largely been unsuccessful thus far. Here, we used transcriptomics, genomics and in vitro analyses to study the adaptive immune features of colorectal cancer liver metastases (CRLMs), aiming to provide insights into the development of immunotherapies for this common malignancy. Analysis of the RNAseq data from 63 core biopsies obtained in patients enrolled in the Q-CROC-01 trial (NCT00984048) revealed 17 (27%) immune-reactive (IR) CRLMs, defined by concurrent relative high expression of antigen processing, immune cell, immune checkpoint, interferon-gamma response, cytokine, and chemokine transcripts. More T-cell receptor (TCR) sequences were found in IR vs. non-IR CRLMs (mean 89.8 ± 13.3 vs. 19.5 ± 4.0 CDR3 counts, p<0.0001), consistent with higher density of tumor-infiltrating T lymphocytes (TILs) confirmed by immunofluorescence. By whole exome analysis, no significant difference was found in non-synonymous somatic mutation (median 76) and neoantigen (neoAg) (median 18) counts comparing IR vs. non-IR CRLMs. High mutation or neoAg loads did not correlate with higher T cell infiltration. TILs were expanded in vitro from five CRLMs, one classified as high IR, two as moderate IR, and two as non-IR by immune gene expression profiling. TIL recognition of predicted neoAgs was tested in co-culture with autologous antigen-presenting cells pulsed with synthetic peptides. Only in the most immune reactive CRLM did we find CD8+ and CD4+ TIL clones (n=8) reactive to neoAg peptides derived from three single nucleotide variant genes, and none reactive to the wild-type peptide counterparts. In this case, by deep sequencing of intratumoral TCRs, the average frequency of neoAg-reactive TIL clones was estimated at 0.95% (range 0.003% to 3.3%), which represented a 3625 fold enrichment compared to the circulating blood. In general, expression of immune checkpoints was more highly correlated in IR vs. non-IR CRLMs. The following T cell-related conceptual pairs of immune checkpoint receptors & ligands were expressed at significantly higher levels in IR compared to non-IR CRLMs: HVEM/LTBR & BTLA/LIGHT, A2A & CD73, TIGIT & PVRL3, FAS & FASL, CD2/2B4 & CD48. Our results support that naturally occurring neoAg-reactive T cells may be therapeutically harnessed in a subgroup of metastatic MMRprof colorectal cancer patients selected based on the level of intratumoral immune reactivity, and potentially enhanced by targeting immune checkpoints more biologically relevant than PD-1/PD-L1 and CTLA-4/CD80. Citation Format: Steven Hébert, Mélissa Mathieu, David Henault, Maud Marques, Éric Audemard, Mathieu Courcelles, Scott D. Brown, Pratyaksha Wirapati, Sabine Tejpar, Michael I. D'Angelica, Robert A. Holt, Sylvie Mader, Pierre Thibault, Gerald Batist, Claudia Kleinman, Simon Turcotte. Immune features and neoantigen recognition in mismatch repair-proficient colorectal cancer liver metastases [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2019; 2019 Mar 29-Apr 3; Atlanta, GA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2019;79(13 Suppl):Abstract nr 579.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».