FAM131B-BRAF Fusion Gene Resulting From 7q34 Deletion Leads to MAPK Pathway Activation in Pilocytic Astrocytoma
Notice bibliographique
Résumé
Pilocytic astrocytoma (PA) constitutes the most common pediatric brain tumor. Despite the benign clinical behavior reported for PA, patients with tumors arising in inaccessible anatomical locations, show a poorer prognosis and tumor recurrence remains a great clinical challenge. However, there has been a paucity of genetic markers regarding PA tumorigenesis. Recently, we and others have shown that tandem duplication at 7q34, resulting in KIAA1549-BRAF fusion genes and constitutive activation of the MAPK signaling pathway, is a hallmark genetic lesion in PA development. Alternative mechanisms of MAPK activation include BRAF and KRAS point mutations, RAF1 fusions, and Neurofibromatosis-associated NF1 mutations. In order to define the spectrum of underlying genetic driver alterations leading to aberrant MAPK activation, we screened 125 PA from all anatomic sites of the brain for mutations in KRAS, NRAS, PTPN11, BRAF and RAF1 and performed multiplex and long-distance inverse (LDI) PCR to identify BRAF and RAF1 fusion genes. To define the mechanism giving rise to the formation of novel BRAF fusion genes and understand their phenotype, we used microarray-based comparative genomic hybridization (aCGH) and performed in vitro experiments for functional assessment. We characterized fusions targeting RAF kinases in 72% (90/125) of cases. Sequencing confirmed all previously reported variants of KIAA1549-BRAF and yielded novel variants of this fusion gene and of SRGAP3-RAF1 . Mutations in KRAS and BRAF , as well as RAF1 gene fusions were mostly mutually exclusive with BRAF rearrangements. Most importantly, we identified FAM131B as an alternative fusion partner of BRAF , resulting from an interstitial deletion of ˜2.5 Mb at 7q34, in 3 cases. Investigating the functional characteristics of FAM131B-BRAF, we demonstrated constitutive MEK phosphorylation and activation of MAPK downstream effectors. Furthermore, we showed that FAM131B-BRAF is able to transform NIH3T3 cells. Taken together, our findings further stress the role of RAF kinase fusions as a central oncogenic mechanism in the development of PA, and strengthen their potential role as both a tumor-specific marker for molecular diagnosis and an ideally suited target for molecular therapeutic intervention.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».