Abstract 2619: DNA damage agents promote TFEB function and induce pro-survival autophagy signals
Notice bibliographique
Résumé
The transcription factor EB (TFEB) was identified as a master regulator of autophagy and lysosomal biogenesis. We recently demonstrated that TFEB is aberrantly regulated in pancreatic cancer (PDAC) cells. Interference with TFEB impairs PDAC cell growth supporting an important role for TFEB in maintaining PDAC cell phenotype. Given the limited impact of chemotherapeutic drugs in the context of PDAC, we aimed at testing whether the aberrantly regulated TFEB in PDAC cells could confer resistance to DNA damage agents, commonly used in PDAC therapeutic regimens.Methods: Experiments were performed in PDAC cells (MIA PaCa2, PANC1). The DNA damage agents gemcitabine, 5-FU, cisplatin and doxorubicin were used. Autophagic flux was measured upon 4-hours treatment with bafilomycin A1.Results: Treatment with DNA damage agents 1) increased the autophagic flux in PDAC cells. This autophagic signal was associated with 2) the dephosphorylation and nuclear accumulation of TFEB. The mTORC1 pathway is well-known to regulate TFEB phosphorylation and nuclear localization of TFEB. 3) However, the impact of the DNA damage agents on TFEB appeared independent of the mTORC1 pathway since no modulation in the phosphorylation of the mTORC1 target S6K1 was observed. To delineate whether TFEB influenced the response to DNA damage agents, we generated stable populations of PDAC cells expressing a non-targeting or shRNA targeting TFEB. Interfering with TFEB function 4) prevented the autophagic response upon treatment with DNA damage agents. This correlated with 5) increased accumulation of DNA damage and 6) increased sensitivity to the DNA damage agents.Conclusion: Our results suggest that DNA damage agents can induce a pro-survival autophagic response involving TFEB. Interfering with TFEB function limits the autophagic response and leads to increased sensitivity to DNA damage agents. Altogether, our results suggest that the aberrantly expressed TFEB in PDAC cells could confer resistance to DNA damage agents by, among others, promoting autophagy and limiting DNA damage accumulation.Citation Format: Benoit Marchand, Marie-Josée Boucher. DNA damage agents promote TFEB function and induce pro-survival autophagy signals [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2019; 2019 Mar 29-Apr 3; Atlanta, GA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2019;79(13 Suppl):Abstract nr 2619.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».