Notice bibliographique
Résumé
It is increasingly clear that there is an intimate link between cellular metabolism and macrophage function.Several studies in the last decade have established that alterations in cellular metabolism both drive and regulate macrophage function, allowing them to mount a functional immune response against viruses by promoting viral resistance, antigen presentation and the production of inflammatory and antiviral cytokines.As a result, metabolic reprogramming of macrophages allows them to adapt the spectrum and magnitude of their response depending on the microenvironment, stimuli, and stage of infection.Yet, it is unclear how different viral ligands alter metabolism to induce specific immune responses and if specific metabolic components can act as rheostats to amplify these responses based on the microenvironment.The central hypothesis of my thesis is that cellular metabolism is crucial to regulating antiviral immune responses.Specifically, I hypothesized that differential mitochondrial reprogramming allows macrophages to modulate ligand-specific effector response.Moreover, mitochondria further function as rheostats, fine-tuning immune responses based on the microenvironment.First, I used publicly available microarray datasets to develop a metabolic signature associated with early IFN-α responses in mouse BMMs and human MDMs.>500 metabolic genes related to cellular bioenergetics, cellular redox status, amino acid, and lipid metabolism were identified.Next, I show that TLR3 and TLR4 engagement in mouse BMMs drive differential ETC remodeling, linked to differential mitochondrial activity and subsequent ROS generation, to support ligand-specific inflammatory and antiviral profiles.Furthermore, when exploring different types of TLR3 engagement, based on ligand length, they trigger distinct inflammatory and antiviral iii programs, due to unique regulatory mechanisms surrounding HIF-1α function as well as altered ETC architecture and function, respectively.The aim of this thesis is to gain a more thorough understanding of the critical role of cellular metabolism in regulating macrophage antiviral responses.A systematic understanding of these critical processes to regulating effector function under non-diseased conditions can provide critical insights into the dysregulation of metabolic processes during chronic viral infections.The data presented may be the foundation towards the development of new antiviral therapeutics by targeting selective mitochondrial components.iv DEDICATION To HODAN NALAYEH Your legacy lives on through us!To all the dream chasers in the world, keep chasing!This is an important discussion and I'm glad we're having it!v
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».