Abstract 263: Thrombin-Mediated Human Aortic Endothelial Barrier Dysfunction Alters Microrna Pathways Involved in Cell Survival, Injury, and Cancer
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: Endothelial cells (EC) must maintain an effective physiologic barrier in a highly dynamic environment. Capable of regulating other cells within the vasculature (e.g. smooth muscle cells), ECs govern response to injury and inflammation. microRNAs (miR) are emerging as critical regulators of vascular disease, implicating EC miRs in homeostasis maintenance. Increased EC permeability has been documented in atherosusceptible regions of the aorta suggesting it plays a role in disease development, but whether this is a cause or consequence is unknown. Hypothesis: We hypothesized EC barrier dysfunction is a critical event that perpetuates chronic vascular disease via altered miR profiles. Methods: Human aortic endothelial cells (HAEC) cultured in transwells were exposed to thrombin (0.5, 1, 2U/ml) and permeability measured by fluorescence flux across monolayers at 90 minutes. Total HAEC RNA was isolated at various timepoints with individual miR transcripts counted using nanoString nCounter® (n=6 samples). miR that was altered >2-fold compared to controls were analyzed using nSolver ™ software and Ingenuity® Pathway Analysis (IPA). Results: Thrombin exposure increased EC permeability to 130±8.4% of untreated controls (2U/ml thrombin; p<0.05; n=16 transwells). Heatmaps from miR counts showed extensive miR profile changes in response to thrombin (n=6 samples (control, 90min, 4h, 24h)). Using IPA, miRs were clustered based on seed regions and matched with experimentally confirmed mRNA targets. At all timepoints, mRNA targets were shown to be most involved in cancer and injury disease pathways, with top cellular functions identified as cell movement, proliferation, growth, and survival. Conclusions: In response to a permeability insult, HAEC miR levels are significantly altered. Although our preliminary data need to be further substantiated, they highlight a possible mechanism whereby EC barrier dysfunction is a critical event that perpetuates chronic vascular disease. In this way, we might envision a scenario not unlike cancer (which has been compared to atherosclerosis), where an initial appropriate endothelial repair response becomes dysregulated in the context of ongoing injury (e.g. permeability) in atherosusceptible regions.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,007 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».