A role for LRRK2 and Neuroinflammatory Processes in Multi-Hit Toxicant Models of Parkinson’s Disease
Notice bibliographique
Résumé
Parkinson's disease (PD) is characterized by the loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra (SNc) leading to a range of motor behavioral deficits.In addition to the cardinal motor features of the disease, non-motor behaviors are also evident in many cases.Although it has been suggested that genetic mutations represent a cause or risk factor for the disease, there is evidence to suggest that PD arises as a result of the interaction between multiple factors.In the current dissertation, one overarching theme we were interested in was how the behavioral and neurochemical effects of the PD relevant herbicide paraquat (a chemical stressor) might be impacted when combined with different stressors including chronic psychological stress, immune stress, or age induced alterations.Furthermore, we were also highly interested in providing further understanding regarding the role of neuroinflammatory processes (as occurs in PD) in the paraquat induced death of SNc dopamine neurons.In these instances, we focused on the inflammatory regulatory gene (and number one gene implicated in PD), leucine rich repeat kinase 2 (LRRK2).Accordingly, in our study combining paraquat exposure with a chronic unpredictable stress regimen, we found that chronic psychological stressor exposure did not influence the degeneration of midbrain dopamine neurons or accompanying microglia activation induced by the toxin; however, it did influence motor coordination.Conversely, exposure of the pesticide in combination with the inflammatory agent lipopolysaccharide (LPS) augmented SNc cell loss.In these studies using LPS, we found that knocking out LRRK2 protected against the loss of midbrain dopamine Rudyk iii neurons and behavioral deficits, induced by LPS priming followed by paraquat exposure.In fact, knocking out LRRK2 altered the pro-inflammatory microglia phenotype that is typically induced by LPS exposure.Likewise, LRRK2 deficiency protected against the paraquat induced peripheral and central toxic effects in mice older than what we typically use in our models.Taken together, the present dissertation supports the hypothesis that the interaction between different stressors can impact behavioral and biological outcomes relevant for PD, and LRRK2 is important for the toxic effects of paraquat, and LPS priming with later paraquat exposure.The data presented herein may also provide important implications for the development of treatment strategies that target inflammatory processes in PD, to halt or slow the progression of the disease.
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Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».