MEDU-25. GENES PRESERVING STEM CELL STATE IN GROUP 3 MB BTICs CONTRIBUTE TO THERAPY EVASION AND RELAPSE
Notice bibliographique
Résumé
Medulloblastoma (MB) is the most common malignant pediatric brain tumor. Out of all the subgroups, Group 3 patients face the highest incidence of leptomeningeal spread and overall patient survival of less than 50%. Current clinical trials for recurrent MB patients based on genomic profiles of primary, treatment-naïve tumors, provide limited clinical benefit since recurrent metastatic MBs are highly genetically divergent from their primary tumors. By adapting the existing COG (Children’s Oncology Group) Protocol for children with newly diagnosed high-risk MB for treatment of immuno-deficient mice intracranially engrafted with human MB brain tumor initiating cells (BTICs), we have characterized the rare treatment-refractory cell population in Group 3 MBs. MB cell populations recovered separately from brains and spines during the course of tumor development and therapy were comprehensively profiled for gene expression analysis, stem cell and molecular features to generate a global, comparative profile of MB cells through therapy to relapse. One of the most intriguing observations from our gene expression data was consistent over-expression of proteins belonging to Inhibitor of DNA-binding/differentiation (ID) family and a longevity associated protein bactericidal/permeability-increasing fold-containing-family-B-member-4 (BPIFB4) in our refractory population. shRNA-mediated knockdown of BPIFB4 led to markedly decreased self-renewal and proliferation of MB cells, as well as extended survival and reduced tumour burden in vivo. Furthermore, a small molecule inhibitor targeting endothelial nitric oxide synthase (eNOS), a downstream substrate of BPIFB4, impeded the growth of several MB patient-derived lines at low nanomolar concentrations. For the first time, we describe the role of BPIFB4 as a potent regulator of self-renewal and specific driver of medulloblastoma relapse. Our differential genomic and gene expression profiles of the “treatment-responsive” tumors against those that fail therapy will thus contribute to discovery of novel therapeutic targets for the most aggressive subgroup of MB.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».