Faculty Opinions recommendation of The Achilles' heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs.
Notice bibliographique
Résumé
The healthspan of mice is enhanced by killing senescent cells using a transgenic suicide gene.Achieving the same using small molecules would have a tremendous impact on quality of life and the burden of age-related chronic diseases.Here, we describe the rationale for identification and validation of a new class of drugs termed senolytics, which selectively kill senescent cells.By transcript analysis, we discovered increased expression of prosurvival networks in senescent cells, consistent with their established resistance to apoptosis.Using siRNA to silence expression of key nodes of this network, including ephrins (EFNB1 or 3), PI3Kd, p21, BCL-xL, or plasminogen-activated inhibitor-2, killed senescent cells, but not proliferating or quiescent, differentiated cells.Drugs targeting these same factors selectively killed senescent cells.Dasatinib eliminated senescent human fat cell progenitors, while quercetin was more effective against senescent human endothelial cells and mouse BM-MSCs.The combination of dasatinib and quercetin was effective in eliminating senescent MEFs.In vivo, this combination reduced senescent cell burden in chronologically aged, radiation-exposed, and progeroid Ercc1 À/D mice.In old mice, cardiac function and carotid vascular reactivity were improved 5 days after a single dose.Following irradiation of one limb in mice, a single dose led to improved exercise capacity for at least 7 months following drug treatment.Periodic drug administration extended healthspan in Ercc1 À/Δ mice, delaying age-related symptoms and pathology, osteoporosis, and loss of intervertebral disk proteoglycans.These results demonstrate the feasibility of selectively ablating senescent cells and the efficacy of senolytics for alleviating symptoms of frailty and extending healthspan.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,004 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,004 | 0,002 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,005 | 0,004 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,194 | 0,095 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».