Preclinical study of a PARP inhibitor in neuroblastoma.
Notice bibliographique
Résumé
9570 Background: Neuroblastoma (NB) is the most common extracranial solid tumor of childhood. In spite of many therapeutic improvements, only 60% survive long term despite aggressive combinations of multi-agent chemotherapy. In previous studies, we have demonstrated that tumor initiating cells (TIC) expressing CD133 (CD133high) in NB are more resistant to chemotherapy. Moreover, these cells express higher levels of PARP-1, a central protein involved in DNA repair. PARP-1 expression is significantly lower in NB usually showing spontaneous regression than in standard NB, suggesting an implication of PARP-1 in NB progression. The objective of this study is to determine the efficacy in vitro of AG-014699 (AG), a PARP- inhibitor, used in monotherapy or in combination to cisplatine (CP) and doxorubicine (DR), classical chemotherapeutic agents used in NB treatment, on NB cell survival. Methods: Six NB cell lines (parental or CD133high purified by flow cytometry (FACS)) were treated with AG alone or in association to CP or DR. PARP-1 ELISA protein assay was used to determine the optimal drug concentration needed to inhibit the protein. Cell survival was measured by MTT test. Western Blots were done to evaluate any apoptotic or autophagic pathway modulations. Quantification of DNA damage in treated cell was done by immunofluorescence of H2A-X protein. Results: We showed that a 4µM concentration of AG is sufficient for PARP-1 inhibition. One third of celllines presented a sensitivity to AG when used in monotherapy with an IC50 lower than 5µM. However, AG demonstrated synergistic effects when associated to DR, decreasing the IC50 by half, although none is observed when combined to CP. Sentitivity of the TIC did not appear to be more important than the bulk cells. With increasing concentration of AG, our WB showed no increase in cleaved Caspase-3 suggesting no modulation of the apoptotic pathway. However, autophagy seemed to be upregulated confirmed by an increase in cleaved LC3 II protein. Double strand breaks increased 2.5 folds when 4µM AG is added to the IC50 of DR. Conclusions: AG used in combination at potentially therapeutic doses shows promising results in NB. These results will allow for the improvement of NB treatments by introducing a new therapeutic strategy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».