Covalent and Non-Covalent Binding Free Energy Calculations for Peptidomimetic Inhibitors of SARS-CoV-2 Main Protease
Notice bibliographique
Résumé
COVID-19, the disease caused by the newly discovered coronavirus — SARS-CoV-2, has created global health, social, and economic crisis. At the time of writing (November 12, 2020), there are over 50 million confirmed cases and more than 1 million reported deaths due to COVID-19. Currently, there are no approved vaccines, and recently Veklury (remdesivir) was approved for the treatment of COVID-19 requiring hospitalization. The main protease (M<sup>pro</sup>) of the virus is an attractive target for the development of effective antiviral therapeutics because it is required for proteolytic cleavage of viral polyproteins. Furthermore, the M<sup>pro</sup> has no human homologues, so drugs designed to bind to this target directly have less risk for off-target reactivity. Recently, several high-resolution crystallographic structures of the M<sup>pro</sup> in complex with inhibitors have been determined — to guide drug development and to spur efforts in structure-based drug design. One of the primary objectives of modern structure-based drug design is the accurate prediction of receptor-ligand binding affinities for rational drug design and discovery. Here, we perform rigorous alchemical absolute binding free energy calculations and QM/MM calculations to give insight into the total binding energy of two recently crystallized inhibitors of SARS-CoV-2 M<sup>pro</sup>, namely, N3 and α-ketoamide 13b. The total binding energy consists of both covalent and non-covalent binding components since both compounds are covalent inhibitors of the M<sup>pro</sup>. Our results indicate that the covalent and non-covalent binding free energy contributions of both inhibitors to the M<sup>pro</sup> target differ significantly. The N3 inhibitor has more favourable non-covalent interactions, particularly hydrogen bonding, in the binding site of the M<sup>pro</sup> than the α-ketoamide inhibitor. But the Gibbs energy of reaction for the M<sup>pro</sup>–α-ketoamide covalent adduct is greater than the Gibbs reaction energy for the M<sup>pro</sup>–N3 covalent adduct. These differences in the covalent and non-covalent binding free energy contributions for both inhibitors could be a plausible explanation for their in vitro differences in antiviral activity. Our findings highlight the importance of both covalent and non-covalent binding free energy contributions to the absolute binding affinity of a covalent inhibitor towards its target.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,003 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».