Abstract 555: Functional Characterization Uncovered Novel Loss-of-function Mutations in ABCA1
Notice bibliographique
Résumé
Objectives: ABCA1 encodes the membrane protein ATP-binding cassette transporter A1 (ABCA1), a pivotal player in nascent HDL formation via its ability to facilitate cholesterol and phospholipid efflux to apolipoprotein A-I (ApoA-I). ABCA1 variants are frequently found in subjects with primary hypoalphalipoproteinemia, however, their pathogenicity and causal link with the clinical phenotype are not always known. Methods: In silico analysis (Mutation Assessor, PANTHER, PolyPhen-2, PROVEAN, SIFT, and VEST) were performed to predict the functional consequences of ABCA1 missense variants found in our cohort of hypoalphalipoproteinemia. A subset of novel ABCA1 variants were generated in vitro through site-directed mutagenesis and their abilities in mediating lipid efflux to apoA-I were determined using standard methods. Results: A total of 32 mutations in ABCA1 were identified, among which 15 were classified as missense, 9 as nonsense or frameshift, 7 as intronic, and 1 as ”no-protein”. We selected 5 variants that were labeled as pathogenic or possibly pathogenic by in silico analysis to conduct functional studies. Two newly identified mutations in ABCA1, a nonsense mutation (p.E1005X) and a missense mutation (p.S2046R), resulted in complete loss of the canonical lipid efflux function of ABCA1 (2.5% and 1.8% of wild type cholesterol efflux level respectively). These results were concordant with the phenotypic characteristics of the carriers. Three additional mutations (p.G750W and p.R1341T and p.I1085F) resulted in only a partial loss of function (66-75% of wild type cholesterol efflux level). These results were somewhat discordant with the phenotype of the heterozygote carriers (HDL-C levels of 16, 14 and 38 mg/dl respectively), suggesting the presence of additional causal factors. Conclusions: These results support E1005X and S2046R as ABCA1 loss-of-function mutations and highlight the need to conduct functional studies on unknown variants to determine their pathogenicity.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».