Abstract 3470: Deletion of Glycogen Synthase Kinase-3α (GKS-3α) Causes a Glycogen Storage Cardiomyopathy
Notice bibliographique
Résumé
Background: GSK-3 and its targets play critical roles in a wide array of processes including development and cancer. In mammalian cells there are two isoforms, α and β. GSK-3β is purported to be a negative regulator of cardiac hypertrophy, but this is based solely on over-expression approaches, and virtually nothing is known of the functions of GSK-3α. Methods: We generated mice deleted for GSK-3α. Heart development, as well as postnatal cardiac growth, glycogen metabolism, morphology, physiology, and ECG conduction invervals were examined. Age-matched wild type (WT) mice served as controls. Results: Heart development was normal, consistent with full compensation by GSK-3β for loss of GSK-3α during development. However, echocardiographic LV mass (in mg) was significantly increased in the KO compared to WT: 187.95 ± 35.05 vs 143.52 ± 23.94*. Heart weight (HW, mg) and HW/body weight ratio were also significantly increased in the KO: 186.73 ± 15.3* and 4.96 ± 0.38* for KO (n = 19); 146.33 ± 14.92 and 4.12 ± 0.27 for WT (n = 10). Thus deletion of GSK-3α leads to significant cardiac hypertrophy with aging. The underlying mechanism appears to be marked glycogen deposition seen with both Periodic acid-Schiff staining and transmission electron microscopy. Although LV function as assessed by echocardiography was normal at 4 months of age, invasive hemodynamic evaluation demonstrated a depressed response to isoproterenol infusion. ECG revealed a significantly shortened PR interval without pre-excitation. Conclusions: We demonstrate for the first time a striking isoform-specific role for GSK-3α in the heart, and that role is as a critical regulator of glycogen metabolism. Deletion of GSK-3α leads to a glycogen storage cardiomyopathy, sharing some features with that seen with mutations in AMP-activated protein kinase. These data suggest the possibility that mutations in, or alterations in activity of, GSK-3α could account for some cases of hypertrophic cardiomyopathy. (*, P < 0.01, KO vs. WT)
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».