KSHV Activates Unfolded Protein Response Sensors but Suppresses Downstream Transcriptional Responses to Support Lytic Replication
Notice bibliographique
Résumé
Herpesviruses usurp host cell protein synthesis machinery to convert viral mRNAs into proteins, and the endoplasmic reticulum (ER) to ensure the proper folding, post-translational modification and trafficking of secreted and transmembrane viral proteins. Overloading the ER folding capacity activates the unfolded protein response (UPR), whereby sensor proteins, ATF6, PERK and IRE1, initiate a stress-mitigating transcription program that accelerates the catabolism of misfolded proteins, while increasing the ER folding capacity. Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus (KSHV) can be reactivated from latency through the chemical induction of ER stress, which causes an accumulation of the XBP1s transcription factor that transactivates the viral RTA lytic switch gene. The presence of XBP1s-responsive elements in the RTA promoter suggests that KSHV evolved a mechanism to respond to ER stress. Here, we report that ATF6, PERK and IRE1 were activated upon reactivation from latency and were required for efficient KSHV lytic replication. The genetic or pharmacologic inhibitions of each UPR sensor reduced virion production. Despite UPR sensor activation during KSHV lytic replication, downstream UPR transcriptional responses were restricted: (1) ATF6 was cleaved to activate the ATF6(N) transcription factor but ATF6(N)-responsive genes were not transcribed; (2) PERK phosphorylated eIF2, but ATF4 did not accumulate; (3) IRE1 caused XBP1–mRNA splicing, but the XBP1s protein did not accumulate and the XBP1s-responsive genes were not transcribed. The complementation of XBP1s deficiency during KSHV lytic replication inhibited virion production in a dose-dependent manner in epithelial cells. Taken together, these findings indicate that, while XBP1s plays an important role in reactivation from latency, it can inhibit virus replication at a later step, which the virus overcomes by preventing its synthesis. These findings suggest that KSHV hijacks UPR sensors to promote efficient viral replication while sustaining ER stress.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».