[P1–158]: IDENTIFICATION OF NOVEL GENETIC RISK VARIANTS FOR ALZHEIMER's DISEASE IN THE HMGCR GENE LOCUS
Notice bibliographique
Résumé
Cholesterol lowering drugs inhibiting HMG-CoA reductase activity (statins) have been found to be protective in retrospective analyses of sporadic AD. Recently, a genetic variant in the HMGCR gene, also associated with reduced reductase activity, was found to be protective in AD (Leduc et al., 2015). This led us to systematically investigate all the genetic polymorphisms at the HMGCR locus with a population frequency greater than 5%, and their relationship to AD risk and HMGCR expression. Whole-genome sequencing, plasma, and cerebrospinal fluid (CSF) biomarker data were obtained from the Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) database (adni.loni.usc.edu). Genetic polymorphisms in and around the HMGCR gene were extracted, and logistic regressions were performed in plink (pngu.mgh.harvard.edu) to identify variants associated with either risk or protection. Further analyses were performed in SPSS; Kaplan-Meier for conversion rate analysis, ANCOVA for expression analysis and Mann-Whitney U test for CSF biomarker analyses. We identified three new single nucleotide polymorphisms (SNPs) associated with marked increased risk of AD (ORs = 2.4 - 2.7, ps < 0.05), however only in subjects also positive for the APOE4 allele. Survival analysis further revealed that carriers of the risk alleles exhibit an accelerated conversion rate, but again only in APOE4 carriers (Xs > 6.6, ps < 0.01). HMGCR risk alleles were also associated with an increased gene expression in peripheral lymphocytes (Fs > 6.7, ps < 0.01); with no interaction with APOE4 status. Finally, a significant increase in CSF phospho-tau/tau ratio was observed in carriers of the risk alleles, specifically in APOE4 positive females (Us = 245.5, ps = 0.017), but not for Aβ levels. We have identified three new SNPs in the HMGCR locus associated with risk of AD, accelerated conversion rate to AD, and increased CSF phospho-tau/tau ratio, specifically in APOE4 carriers. In line with our hypothesis that protection is mediated by reduction in HMG-CoA reductase activity, the identified risk alleles were shown to be significantly associated with increased HMGCR expression. We are now in the process of replicating these findings in an independent cohort composed of autopsy-confirmed AD cases and age-matched controls from a population isolate form eastern Canada.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,008 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».