Identification, incidence and clinical outcomes of patients (pts) with hypermutated prostate cancer (PC).
Notice bibliographique
Résumé
195 Background: A small proportion of metastatic PC exhibit outlier somatic mutation rates. The incidence, clinical course and treatment response of pts with hypermutation (HM) is poorly characterised. Methods: We performed targeted sequencing of 1047 plasma cell-free DNA samples and calculated somatic mutation burden. HM samples and available matched archival tissue were additionally subjected to whole exome sequencing. Trinucleotide mutational signatures and microsatellite instability (MSI) were determined via nonnegative matrix factorization and mSINGS, respectively. We evaluated PSA decline ≥50% from baseline (PSA50), time from androgen deprivation therapy (ADT) to castration-resistant prostate cancer (CRPC), median duration of 1st line CRPC therapy (1L CRPCT) and median OS (time from CRPC to death). The control cohort consisted of 199 CRPC pts treated with 1L abiraterone + prednisone (ABI+P) or enzalutamide (ENZ). Results: 671 samples from 434 pts had ctDNA% > 2 and were evaluable. The median mutation rate was 2.59/Mb (range, 0.9 – 155.6/Mb). 32 samples from 24 pts had > 11/Mb and fell above the 95th percentile for mutational burden. 10/24 pts had biallelic loss of mismatch repair (MMR) genes MSH2/6, and a further 5 pts without confirmed MMR defects had enrichment of trinucleotide signatures associated with MMR and/or were MSI high by mSINGS. The remaining 9 pts had either BRCA2 mutations or Kataegis (localized hypermutation). Clinical data was available for 10/15 MMR defective pts. Median age was 73.6 y. At diagnosis, 70% had Gleason score ≥8, 50% with M1 disease, median PSA was 22.8 (6.8 – 820). PSA50 with ADT (n = 8) or ADT + docetaxel (n = 2) was 100% in the castration sensitive setting. 5 pts had ENZ, 4 ABI + P, and 1 cabazitaxel in 1L CRPCT. Comparing the MMR defective with the control cohort, median time from ADT to CRPC was 9.1 m (95% CI 6.9 – 11.4) vs. 18.2 m (95% CI 15.1 – 21.3), p = 0.001; 1L CRPCT duration was 3.9 m (95% CI 1.3 – 6.5) vs. 8.4 m (95% CI 7.2 – 9.6), p = < 0.001; median OS was 13.1 m (95% CI 0.33 – 25.9) vs. 40.1 m (95% CI 32.4 – 47.8), p < 0.001. Conclusions: HM and MMR defects can be identified in a liquid biopsy. Although these pts can have poor outcomes with standard therapy, ctDNA may help selection for immunotherapy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».