A12 INTESINAL TREFOIL FACTOR (ITF) PLAYS CRITICAL ROLES IN INNATE PROTECTION AGAINST, AND RECOVERY FROM, CLOSTRIDIUM DIFFICILE COLITIS
Notice bibliographique
Résumé
Clostridium Difficile (Cdif) colitis is a leading cause of morbidity & mortality in many patients including: hospitalized elderly, those with IBD, and immunocompromised. Little is known of the mechanisms involved in protection against, and recovery from, Cdif toxin-induced injury. Histological findings of Cdif colitis include; epithelial disruption, inflammatory cell infiltration, goblet cell depletion & when severe, pseudomembranous colitis (PMC). We previously showed Keratinocyte Growth Factor (KGF) plays protective roles on Cdif exposure. KGF-/- mice had more severe Cdif toxin-induced injury & greater depletion of goblet cells and the goblet cell derived growth factor ITF. Since KGF directly binds the ITF promoter (increasing ITF) and Cdif colitis is associated with goblet cell depletion & loss of ITF we developed the following aim. We hypothesized that ITF protects against Cdif induced injury and is critical in resolution of Cdif colitis. Cdif colitis was induced in Sv129 (WT) and ITF-/- mice via intrarectal (IR) Cdif toxin (TcdA/B). In vitro models of toxin exposure, IECs (CaCo2) and fresh human colonic biopsies, were also assessed. Cdif injury/inflammation was assessed via histology, myeloperoxidase activity (MPO), cytokine/chemokine profiles, lactate dehydrogenase (LDH) release & epithelial proliferation/apoptosis balance. IR Cdif toxin resulted in marked depletion in goblet cells & ITF (4h post). Reductions in goblet cell numbers & ITF correlated with severity of injury/inflammation & increased during the resolution phase (24–72 h post). Goblet cell & ITF depletion was also seen in fresh human colon biopies exposed to Cdif toxin. Although ITF-/- mice had similar MPO levels & histological damage as WT mice at 4h post toxin exposure they had marked impairment in recovery from colitis (significantly higher MPO, cytokine/chemokine levels & histological scores at 48h and 72h after toxin exposure vs WT). Loss of ITF also resulted in increased epithelial apoptosis & impaired proliferation following Cdif toxin exposure. Loss of ITF also resulted in a close to 10 fold increased incidence in PMC (1 of 32 wt mice (3%) vs 6 of 24 ITF-/- mice (25%). IR recombinant ITF (rITF) protected WT mice from toxin-induced injury, enhanced recovery & reduced the incidence of PMC. In vitro studies showed that rITF decreased Cdif toxin induced cell death (LDH), promoted cell proliferation, enhanced wound repair & altered cell cycle dynamics (enhancing cell survival). In both humans & mice, Cdif toxin induces depletion of goblet cells and ITF. ITF plays important roles in the innate protection against Cdif colitis, and is critical in mucosal healing following Cdif colitis. These studies may lead to new approaches in the management and prevention of Cdif in patients. CIHR
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».