Seronegative and spondyloarthopathies oral abstracts
Notice bibliographique
Résumé
Background: Genome-wide association studies have revealed the polygenic nature of AS. More than 60 genetic influences have been identified, but most of these are non-coding sequences. Protection against AS is afforded by a loss of functional mutation in the cytoplasmic tail of the IL-23 receptor (IL-23R), but there is also a second independent association in this region. This study explores the functional basis for the latter association between AS and single nucleotide polymorphisms (SNPs) in the IL23R-IL12RB2 intergenic region. Methods: We performed conditional analysis on genetic association data at IL23R and used epigenetic data on chromatin remodelling and transcription factor (TF) binding to identify the primary AS-associated SNP. Functional effects were tested in luciferase reporter assays in HEK293T cells and allele-specific TF binding was investigated by electrophoretic mobility gel shift assays. The involvement of candidate TFs in DNA binding was investigated by antibodies in these experiments. We measured mRNA expression levels of nearby genes in CD4 T cells and compared these between cases homozygous for the risk A allele and the protective G allele. The proportions of IL-17A and IFN-g CD4 T cells were measured by FACS and also correlated to patient genotype. Results: Conditional analysis identified rs11209032 as the primary causal SNP within a putative enhancer between IL23R and IL12RB2. Reduced luciferase activity was seen for the risk A allele (P < 0.001) and reduced H3K4me1 methylation was observed in CD4 T cells from 'A/A' homozygotes (P 0.02). Nuclear extract binding to the risk A allele was decreased $3.5-fold compared with the protective allele (P < 0.001). Reduced nuclear factor binding was observed when antibody to TWIST1 was included. The proportion of IFN-g CD4 T cells was increased in A/A homozygotes (P 0.004), but neither IL23R nor IL12RB2 mRNA was affected. Conclusion: The rs11209032 SNP downstream of IL23R forms part of an enhancer allelic variation that may influence Th1 cell numbers. Homozygotes for the risk A allele have more IFN-g-secreting (Th1) cells compared with those with the protective G allele. Further work is necessary to explain how TWIST1 contributes to these important observations.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
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