Investigation of Homocystinuria-Associated Mutations in the Active Site of Cystathionine β-Synthase
Notice bibliographique
Résumé
Homocystinuria is an inherited autosomal recessive disorder that affects an individual's ability to metabolize the L-methionine derivative L-homocysteine.Cystathionine β-synthase (CBS) catalyzes the condensation of L-homocysteine and Lserine in the first step of the reverse transsulfuration pathway, which shunts excess Lhomocysteine to L-cysteine biosynthesis.More than 100 mutations of the CBS gene have been associated with homocystinuria.Treatment for this disease includes supplementation with vitamin B 6 and/or betaine and restriction of dietary L-methionine.Refinement of these therapeutic regimes will be enabled by an enhanced understanding of the distinct effects of homocystinuria-associated mutations as well as detailed characterization of the roles of the residues and hydrogen bonding networks in the enzyme active site.This study: (1) probed the role of active site residues D319, S323 and Y324 in the positioning of the pyridoxal 5'-phosphate cofactor of the model yeast CBS enzyme and (2) investigated a set of 11 homocystinuria-associated mutations in the context of human CBS.In the first study, substitution of D319 with alanine, removing only the carboxylate moiety of the side chain, eliminated activity, while the S323A and Y324F variants, each lacking the side chain hydroxyl group, had negligible effect on the kinetic parameters, compared to the wild-type enzyme.Residue G148 provides the mobile loop the flexibility to transition between the open and closed active site conformations.Residues E176, K384 and G307 are involved in maintaining a catalytically productive active site architecture.Residues T257 and G259 serve critical roles in PLP binding and in the bi-directional communication between the heme and PLP iii cofactors.Residues G305 and S349 also participate in positioning of the PLP cofactor.Understanding the structure-function relationships that underlie the molecular basis for each distinct homocystinuria-associated mutation of CBS provides insight that can be used to refine treatment for patients with homocystinuria.where he stands in moments of comfort and convenience, but where he stands at times of challenge and controversy".The challenge of completing my M.Sc.degree would not have been possible without the rays of light that have guided me through this tunnel.Firstly, I would like to thank Dr. Susan M. Aitken for giving me the opportunity to work in her lab as an undergraduate albeit my grades signified that I did not deserve nor earned that opportunity.Yet, you helped me realized that research is my passion.Without your insight, I would not be in the position that I am in right now.I still have a lot to learn when it comes to being a researcher but you have helped me get this far and I know you will continue to guide me to becoming the researcher I want to be during my tenure as a Ph.D. candidate in your lab.I would like to extend
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».