Abstract 57: Costimulation Mediated T-cell Survival Excerbates Kawasaki Disease
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: Kawasaki Disease (KD) is a multi-system vasculitis leading to coronary artery damage. Previous work has shown that co-stimulatory signals can rescue a subset of superantigen (SAg) reactive T-cells from apoptosis and one of the major pathways responsible for delivery of this co-stimulatory signal is CD28 signaling on T-cells. Lactobacillus casei cell wall extract (LCWE) contains a SAg among its active ingredients, leading to induction of coronary arteritis in mice that closely resembles human KD. Methods: Flow cytometry was used to measure the expression of pro-survival molecules and markers of apoptosis. In vivo studies were performed with C57BL/6 mice (4-5 weeks) injected i.p. with either LCWE, or LCWE and anti-4-1BB or Isotype control antibody. Cardiac tissue isolated, processed, stained and scored as per protocol. Gene expression analysis in KD patients was performed using the Illumina HumanHT-12v4. Results: Despite the fact that SAg-activated T-cells undergo apoptosis and are deleted, T-cells persist and are central to ongoing inflammation in affected arteries. Stimulation of CD28 leads to upregulation of pro-survival molecules cFLIP and BCLxL and reduction of caspase 3-annexinV double positive cells (markers of apoptosis) after SAg-stimulation, as detected by flow cytometry. In animals co-injected with anti-4-1BB (co-stimulation agonist), the incidence of coronary arteritis was dramatically increased to 94% compared to 54% with LCWE alone. Analysis of gene expression profile from 171 children with KD show elevated levels of molecules specific to the CD28 signaling cascade through Grb2, and VAV1 leading to the upregulation of Rac1 and CDC42, together with upregulation of pro-survival molecules cFLIP, MCL1 and NAIP. Interestingly, increased expression of cell survival molecules was associated with IVIG failure, with statistically significant elevation of NAIP and CDC42 and a trend towards increased expression for cFLIP and MCL, in IVIG non-responders compared to responders. Conclusions: Enhanced co-stimulation contributes to T-cell survival after SAg-stimulation leading to persistent coronary artery inflammation and poor treatment response in KD.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,011 | 0,003 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».