Role of genomic variants in the response to biologics targeting common autoimmune disorders
Notice bibliographique
Résumé
Autoimmune diseases (AID) are common chronic inflammatory conditions initiated by the loss of the immunological tolerance to self-antigens.Chronic immune response and uncontrolled inflammation provoke diverse clinical manifestations, causing impairment of various tissues, organs or organ systems.To avoid disability and death, AID must be managed in clinical practice over long periods with complex and closely controlled medication regimens.The anti-tumor necrosis factor biologics (aTNFs) are targeted therapeutic drugs used for AID management.However, in spite of being very successful therapeutics, aTNFs are not able to induce remission in one third of AID phenotypes.In our research, we investigated genomic variability of AID phenotypes in order to explain unpredictable lack of response to aTNFs.Our hypothesis is that key genetic factors, responsible for the aTNFs unresponsiveness, are positioned at the crossroads between aTNF therapeutic processes that generate remission and pathogenic or disease processes that lead to AID phenotypes expression.In order to find these key genetic factors at the intersection of the curative and the disease pathways, we combined genomic variation data collected from publicly available curated AID genome wide association studies (AID GWAS) for each disease.Using collected data, we performed prioritization of genes and other genomic structures, defined the key disease pathways and networks, and related the results with the known data by the bioinformatics approaches.We queried the AID results against known data about the aTNFs interventional pathways.Our findings allowed us to infer potential genetic factors and pathways responsible for the aTNF therapeutic effects in AID.A multitude of publicly available bioinformatics tools and databases allowed us to extract the knowledge, analyse it and provide orthogonal evidence for the results.The results support existence of at least two different sets of pathways responsible for AID pathology, most probably reflecting subtypes of AID.Only one set of pathways might be influenced by aTNFs, offering an explanation why aTNF therapy is not always effective.Additionally, our results narrow down the complex common genomic variability responsible for aTNF unresponsiveness that could be tested in future.If our results are confirmed by functional assays and/or clinical trials, then the lack of response could be predicted ahead of aTNF therapy, leading to better patient selection and improved prognostic outcomes.The extremely high cost of the standard aTNFs therapy can easily cover the cost of genotyping ahead of medication.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».