Genetic determinants of chromatin reveal prostate cancer risk mediated by context-dependent gene regulation
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Methods that link genetic variation to steady-state gene expression levels, such as expression quantitative trait loci (eQTLs), are widely used to functionally annotate trait-associated variants, but they are limited in identifying context-dependent effects on transcription. To address this challenge, we developed the cistrome-wide association study (CWAS), a framework for nominating variants that impact traits through their effects on chromatin state. CWAS associates the genetic determinants of cistromes ( e.g. , the genome-wide profiles of transcription factor binding sites or histone modifications) with traits using summary statistics from genome-wide association studies (GWAS). We performed CWASs of prostate cancer and androgen-related traits, using a reference panel of 307 prostate cistromes from 165 individuals. CWAS nominated susceptibility regulatory elements or androgen receptor (AR) binding sites at 52 out of 98 known prostate cancer GWAS loci and implicated an additional 17 novel loci. We functionally validated a subset of our results using CRISPRi and in vitro reporter assays. At 28 of the 52 risk loci, CWAS identified regulatory mechanisms that are not observable via eQTLs, implicating genes with complex or context-specific regulation that are overlooked by current approaches that relying on steady-state transcript measurements. CWAS genes include transcription factors that govern prostate development such as NKX3-1 , HOXB13 , GATA2 , and KLF5 . Moreover, CWAS boosts discovery power in modestly sized GWAS, identifying novel genetic associations mediated through AR binding for androgen-related phenotypes, including resistance to prostate cancer therapy. CWAS is a powerful and biologically interpretable paradigm for studying variants that influence traits by affecting context-dependent transcriptional regulation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».