Learning Structure Activity Relationship (SAR) of the Wittig Reaction from Genetically-Encoded Substrates
Notice bibliographique
Résumé
The Wittig reaction can be used for late stage functionalization of proteins and peptides to ligate glycans, pharmacophores, and many other functionalities. In this manuscript, we modified 160,000 N-terminal glyoxaldehyde peptides displayed on phage with the Wittig reaction by biotin labeled ylide under conditions that functionalize only 1% of the library population. Deep-sequencing of the biotinylated and input populations estimated the rate of conversion for each sequence. This “deep conversion” (DC) from deep sequencing correlates with rate constants measured by HPLC. Peptide sequences with fast and slow reactivity highlighted a critical role of primary backbone amides (N-H) in accelerating the rate of the aqueous Wittig reaction. Experimental measurement of reaction rates and density functional theory (DFT) computation of the transition state geometries corroborated this relationship. We also collected deep-sequencing data to build structure activity relationship (SAR) models that can predict DC value of the Wittig reaction. By using this data, we trained two classifier models based on Gradient Boosted trees. These classifiers achieved area under the ROC (Receiver Operating Characteristic) Curve (ROC AUC) of 81.2 ± 0.4 and 73.7 ± 0.8 (90–92% accuracy) in determining whether a sequence belonged to the top 5% or the bottom 5% in terms of its reactivity. We have deployed our learned models as a publicly available web app: http://44.226.164.95/ We anticipate that phage-displayed peptides and related mRNA or DNA-displayed substrates can be employed in a similar fashion to study the substrate scope and mechanisms of many other chemical reactions.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».