Notice bibliographique
Résumé
Mammalian target of rapamycin (mTOR) is a protein kinase that integrates signals including stress and nutrient availability, to modulate the metabolic state of the cell. Interestingly, mTOR complex 1 (mTORC1) is specifically found on lysosomes where it regulates lysosome function, trafficking and morphology. However, little is known about how mTOR interfaces with lysosomal regulators, like the Rab7 GTPase, the canonical mediator of lysosome function, including biogenesis and trafficking to lysosomes to control processes such as antigen presentation and cell signaling. Rab7 can exist in two states. GDP-bound Rab7 is inactive but can be converted to GTP-bound Rab7, the catalytically active form of Rab7. Guanine nucleotide exchange factors (GEFs) are responsible for this conversion. Conversely, GTP-hydrolysis activating proteins (GAPs) facilitate Rab7 GTP hydrolysis, resulting in the conversion of GTP to GDP, rendering Rab7 inactive. We hypothesized that mTOR and Rab7 are functionally linked. Here we show that mTOR negatively controls Rab7. mTOR inhibition through the use of torin, EBSS (an amino acid deprived media) and A-769662 (an AMPK activator), increased levels of both total and active Rab7 (Rab7-GTP) on the lysosomal membrane. This was observed through fractionation, fluorescence microscopy and biochemical pull-down assays. This negative regulation is specific to mTOR, acting through TBC1D15, a Rab7 GAP. mTOR inhibition resulted in a significant reduction in levels of TBC1D15 via ubiquitination, which can be restored upon inhibition of the proteasome. Additionally, mTOR inhibition increased lysosomal proteolytic activity, and enhanced trafficking of material toward the lysosome. Our work suggests that under starvation conditions, trafficking to the lysosome is accelerated, re-establishing nutrient homeostasis. This research could provide a novel link between membrane regulation (Rab7) and metabolic stress sensors (mTOR), allowing insight into the pathogenesis of several metabolic diseases, including certain forms of cancer.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».