Abstract 494: Intravital discovery of miRNA drivers of human cancer cell directional invasion
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Metastatic cancer cells use directional ECM cues such as blood vessels or collagen fibers when invading through live tissue. Oncogenic miRNAs have been implicated as key regulators of cancer progression, yet the systemic discovery of miRNAs that drive directional cancer cell invasion has not been achieved. Here we describe the first in vivo quantitative whole human miRNAome screen for miRNA drivers of directional cancer cell invasion that is based on high-resolution intravital imaging. We identified several novel miRNAs that promote cancer cell invasion during the key rate-limiting step of cancer metastasis: the initiation of overt metastatic lesions. In vivo 4D cancer cell tracking revealed that these prometastatic miRNAs are required for successful invasion into collagen-rich tissue and for attachment to the outer surface of the vascular wall. Deregulation of these miRNAs led to formation of loose contacts with the vasculature and chaotic, nondirectional cancer cell invasion patterns in living tissue. Intravital SHG microscopy showed that inhibition of the expression of these miRNAs blocked the ability of cancer cells to rearrange the disorganized collagen network into collagen fiber bundles and stably protrude along these bundles. Further imaging analysis revealed that this miRNA expression specifically blocks vesicular transport of key cell invasion machinery proteins such as MT1-MMP to the cancer cell invadopodia. Human cancer gene expression database analysis showed that our top miRNA candidates are specifically deregulated in invasive pancreatic cancer. Indeed, intravital imaging analysis showed that blocking of metastatic miRNA function inhibited MT1-MMP secretion and ECM degradation by human pancreatic cancer cells. In summary, we identified a novel panel of human miRNAs that are functionally involved in the regulation of directional invasion and metastasis. This work establishes these miRNAs as promising therapeutic targets to block the metastatic spread of lethal cancers. Citation Format: Konstantin V. Stoletov, Lian Willetts, Juan Jovel, Emma Woolner, John D. Lewis. Intravital discovery of miRNA drivers of human cancer cell directional invasion [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2018; 2018 Apr 14-18; Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2018;78(13 Suppl):Abstract nr 494.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».