AKT-mediated phosphorylation of Sox9 induces Sox10 transcription in a murine model of HER2-positive breast cancer.
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background: Approximately 5-10% of HER2-positive breast cancers can be defined by low expression of the Ste20-like kinase, SLK, and high expression of SOX10. Our lab has observed that genetic deletion of SLK results in the induction of Sox10 and significantly accelerates tumor initiation in a HER2-induced mammary tumor model. However, the mechanism responsible for the induction of SOX10 gene expression in this context remains unknown. Methods: Using tumor derived cell lines from MMTV-Neu mice lacking SLK and biochemical approaches, we have characterized the signaling mechanisms and relevant DNA elements driving Sox10 expression. Results: Biochemical and genetic analyses of the SOX10 regulatory region in SLK-deficient mammary tumor cells show that Sox10 expression is dependent on a novel -7kb enhancer that harbors three SoxE binding sites. ChIP analyses demonstrate that Sox9 is bound to those elements in vivo . Our data show that AKT can directly phosphorylate Sox9 in vitro at serine 181 and that AKT inhibition blocks Sox9 phosphorylation and Sox10 expression in SLK(-/-) tumor cells. AKT-mediated Sox9 phosphorylation increases its transcriptional activity on the Sox10 -7kb enhancer without altering its DNA binding activity. Interestingly, analysis of murine and human mammary tumors reveals a direct correlation between the levels of active phospho-Sox9 S181 and Sox10 expression. Conclusions: Our results have identified a novel Sox10 enhancer and validated Sox9 as direct target for AKT. As Sox10 is a biomarker for triple negative breast cancers (TNBC), these findings might have major implications in the targeting and treatment of those cancers.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,007 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,003 | 0,004 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,006 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».