LRRK2 Phosphorylates Neuronal Elav RNA-Binding Proteins to Regulate Phenotypes Relevant to Parkinson’s Disease
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Parkinson’s disease (PD) is characterized by accumulation of α -synuclein and the loss of dopaminergic neurons. Mutations which cause an increase in the kinase activity of Leucine-Rich-Repeat Kinase-2 (LRRK2) are a major inherited cause of PD. Research continues to determine which targets LRRK2 phosphorylates to cause disease. Polymorphisms in the locus of ELAVL4, an RNA-binding protein are a risk-factor for Parkinson’s disease and an ELAV family member was identified in Drosophila as required for pathology instigated by human mutant LRRK2. We discovered that three neuronal ELAVs including ELAVL4 (also known as HuD) are phosphorylated by LRRK2. This controls binding of neuronal ELAVs to mRNA and their post- transcriptional regulation of mRNA abundance and splicing in neuronal cell lines and the mouse midbrain. LRRK2 G2019S functionally inhibits neuronal ELAVs effects on mRNA abundance, while enhancing their effects on mRNA splicing. The combination of LRRK2 G2019S and ELAVL4 -/- causes accumulation of LRRK2 and α -synuclein, loss of dopaminergic neurons and motor deficits. Targets of neuronal ELAVs are also selectively misregulated in cells and tissues of PD patients. Together, this suggests that misregulation of neuronal ELAVs, triggered by LRRK2 mutations may contribute to the characteristic pathology of Parkinson’s disease. Brief Summary LRRK2, a kinase linked to Parkinson’s disease, phosphorylates the neuronal ELAV RNA-binding proteins to aggravate key hallmarks of Parkinson’s disease including accumulation of α -synuclein and motor deficits in mice.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».