Hormone-controlled cooperative binding of transcription factors drives synergistic induction of fasting-regulated genes
Notice bibliographique
Résumé
During fasting, hepatocytes produce glucose in response to hormonal signals. Glucagon and glucocorticoids are principal fasting hormones that cooperate in regulating glucose production via gluconeogenesis. However, how these hormone signals are integrated and interpreted to a biological output is unknown. Here, we use genome-wide profiling of gene expression, enhancer dynamics and transcription factor (TF) binding in primary mouse hepatocytes to uncover the mode of cooperation between glucagon and glucocorticoids. We found that compared to a single treatment with each hormone, a dual treatment directs hepatocytes to a pro-gluconeogenic gene program by synergistically inducing gluconeogenic genes. The cooperative mechanism driving synergistic gene expression is based on 'assisted loading' whereby a glucagon-activated TF (cAMP responsive element binding protein; CREB) leads to enhancer activation which facilitates binding of the glucocorticoid receptor (GR) upon glucocorticoid stimulation. Glucagon does not only activate single enhancers but also activates enhancer clusters, thereby assisting the loading of GR also across enhancer units within the cluster. In summary, we show that cells integrate extracellular signals by an enhancer-specific mechanism: one hormone-activated TF activates enhancers, thereby assisting the loading of a TF stimulated by a second hormone, leading to synergistic gene induction and a tailored transcriptional response to fasting.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».