Gain-of-function p.F28S variant in <i>RAC3</i> disrupts neuronal differentiation, migration and axonogenesis during cortical development, leading to neurodevelopmental disorder
Notice bibliographique
Résumé
Background RAC3 encodes a Rho family small GTPase that regulates the behaviour and organisation of actin cytoskeleton and intracellular signal transduction. Variants in RAC3 can cause a phenotypically heterogeneous neurodevelopmental disorder with structural brain anomalies and dysmorphic facies. The pathomechanism of this recently discovered genetic disorder remains unclear. Methods We investigated an early adolescent female with intellectual disability, drug-responsive epilepsy and white matter abnormalities. Through exome sequencing, we identified the novel de novo variant (NM_005052.3): c.83T>C (p.Phe28Ser) in RAC3 . We then examined the pathophysiological significance of the p.F28S variant in comparison with the recently reported disease-causing p.Q61L variant, which results in a constitutively activated version of RAC3. Results In vitro analyses revealed that the p.F28S variant was spontaneously activated by substantially increased intrinsic GTP/GDP-exchange activity and bound to downstream effectors tested, such as PAK1 and MLK2. The variant suppressed the differentiation of primary cultured hippocampal neurons and caused cell rounding with lamellipodia. In vivo analyses using in utero electroporation showed that acute expression of the p.F28S variant caused migration defects of excitatory neurons and axon growth delay during corticogenesis. Notably, defective migration was rescued by a dominant negative version of PAK1 but not MLK2. Conclusion Our results indicate that RAC3 is critical for brain development and the p.F28S variant causes morphological and functional defects in cortical neurons, likely due to the hyperactivation of PAK1.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».