Implication of DNA methylation changes at chromosome 1q21.1 in the brain pathology of Primary Progressive Multiple Sclerosis
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Multiple Sclerosis (MS) is a heterogeneous inflammatory and neurodegenerative disease of the central nervous system with an unpredictable course toward progressive disability. Understanding and treating progressive MS remains extremely challenging due to the limited knowledge of the underlying mechanisms. We examined the molecular changes associated with primary progressive MS (PPMS) using a cross-tissue (blood and post-mortem brain) and multilayered data (genetic, epigenetic, transcriptomic) from independent cohorts. We identified and replicated hypermethylation of an intergenic region within the chromosome 1q21.1 locus in the blood of PPMS patients compared to other MS patients and healthy individuals. We next revealed that methylation is under genetic control both in the blood and brain. Genetic analysis in the largest to date PPMS dataset yielded evidence of association of genetic variations in the 1q21.1 locus with PPMS risk. Several variants affected both 1q21.1 methylation and the expression of proximal genes ( CHD1L, PRKAB2, FMO5 ) in the brain, suggesting a genetic-epigenetic-transcriptional interplay in PPMS pathogenesis. We addressed the causal link between methylation and expression using reporter systems and dCas9-TET1-induced CpG demethylation in the 1q21.1 region, which resulted in upregulation of CHD1L and PRKAB2 genes in SH-SY5Y neuron-like cells. Independent exploration using unbiased correlation network analysis confirmed the putative implication of CHD1L and PRKAB2 in brain processes in PPMS patients. Thus, several lines of evidence suggest that distinct molecular changes in 1q21.1 locus, known to be important for brain development and disorders, associate with genetic predisposition to high methylation in PPMS patients that regulates the expression of proximal genes. Significance Statement Multiple sclerosis (MS) is a long-lasting neurological disease affecting young individuals that occurs when the body’s natural guard (immune system) attacks the brain cells. There are currently no efficient treatments for the progressive form of MS disease, probably because the mechanisms behind MS progression are still largely unknown. Thus, treatment of progressive MS remains the greatest challenge in managing patients. We aim to tackle this issue using the emerging field called “epigenetics” which has the potential to explain the impact of genetic and environmental risk factors in MS. In this project, by using unique clinical material and novel epigenetic tools, we identified new mechanisms involved in MS progression and putative candidates for targeted epigenetic therapy of progressive MS patients.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».