Accuracy and Safety of Novel Designs for Phase I Drug-Combination Oncology Trials
Notice bibliographique
Résumé
Despite numerous innovative designs having been published for phase I drug-combination dose finding trials, their use in real applications is rather limited. As a working group under the American Statistical Association Biopharmaceutical Section, our goal is to identify the unique challenges associated with drug combination, share industry's experiences with combination trials, and investigate the pros and cons of the existing designs. Toward this goal, we review seven existing designs and distinguish them based on the criterion of whether their primary objectives are to find a single maximum tolerated dose (MTD) or the MTD contour (i.e., multiple MTDs). Numerical studies, based on either industry-specified fixed scenarios or randomly generated scenarios, are performed to assess their relative accuracy, safety, and ease of implementation. We show that the algorithm-based 3+3 design has poor performance and often fails to find the MTD. The performance of model-based combination trial designs is mixed: some demonstrate high accuracy of finding the MTD but poor safety, while others are safe but with compromised identification accuracy. In comparison, the model-assisted designs, such as BOIN and waterfall designs, have competitive and balanced performance in the accuracy of MTD identification and patient safety, and are also simple to implement, thus offering an attractive approach to designing phase I drug-combination trials. By taking into consideration the design's operating characteristics, ease of implementation and regulation, the need for advanced infrastructures, as well as the risk of regulatory acceptance, our paper offers practical guidance on the selection of a suitable dose-finding approach for designing future combination trials.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,031 | 0,063 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».