Structural Elucidation of Rift Valley Fever Virus L Protein towards the Discovery of Its Potential Inhibitors
Notice bibliographique
Résumé
Rift valley fever virus (RVFV) is the causative agent of a viral zoonosis that causes a significant clinical burden in domestic and wild ruminants. Major outbreaks of the virus occur in livestock, and contaminated animal products or arthropod vectors can transmit the virus to humans. The viral RNA-dependent RNA polymerase (RdRp; L protein) of the RVFV is responsible for viral replication and is thus an appealing drug target because no effective and specific vaccine against this virus is available. The current study reported the structural elucidation of the RVFV-L protein by in-depth homology modeling since no crystal structure is available yet. The inhibitory binding modes of known potent L protein inhibitors were analyzed. Based on the results, further molecular docking-based virtual screening of Selleckchem Nucleoside Analogue Library (156 compounds) was performed to find potential new inhibitors against the RVFV L protein. ADME (Absorption, Distribution, Metabolism, and Excretion) and toxicity analysis of these compounds was also performed. Besides, the binding mechanism and stability of identified compounds were confirmed by a 50 ns molecular dynamic (MD) simulation followed by MM/PBSA binding free energy calculations. Homology modeling determined a stable multi-domain structure of L protein. An analysis of known L protein inhibitors, including Monensin, Mycophenolic acid, and Ribavirin, provide insights into the binding mechanism and reveals key residues of the L protein binding pocket. The screening results revealed that the top three compounds, A-317491, Khasianine, and VER155008, exhibited a high affinity at the L protein binding pocket. ADME analysis revealed good pharmacodynamics and pharmacokinetic profiles of these compounds. Furthermore, MD simulation and binding free energy analysis endorsed the binding stability of potential compounds with L protein. In a nutshell, the present study determined potential compounds that may aid in the rational design of novel inhibitors of the RVFV L protein as anti-RVFV drugs.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».