The AMPK activator A-769662 inhibits human TASK3 potassium channels in an AMPK-independent manner
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Heteromeric TASK1/3 channels play a fundamental role in oxygen-sensing by carotid body type 1 cells, where hypoxia-induced inhibition of TASK3 and/or TASK1/3 potassium currents leads to depolarisation, voltage-gated calcium entry, exocytotic transmitter release and increases in carotid body afferent input responses that initiate corrective changes in breathing patterns. However, the mechanism by which hypoxia leads to TASK-1/3 channel inhibition is still debated. It had been proposed that the AMP-activated protein kinase (AMPK) might directly phosphorylate and inhibit TASK channels, in particular TASK-3, although subsequent studies on rat type I cells argued against this view. Here we report on the effects of novel, highly selective AMPK activators on recombinant human TASK-3 potassium channels. Sequence alignment identified an AMPK recognition motif in TASK-3, but not TASK-1, with Ser 55 representing a potential site for AMPK-dependent phosphorylation in TASK-3. However, neither of the AMPK activators, AICAR or MK-8722, caused a significant reduction of human TASK-3 current amplitude. By contrast, high concentrations of the AMPK activator A-769662 (100-500 µM) inhibited human TASK-3 currents in a concentration-dependent manner. Importantly, A-769662 (300 µM) also inhibited human TASK-3 channels in HEK293 cells that stably over-expressed an AMPK-β1 subunit mutant (S108A) that renders AMPK insensitive to activators binding the Allosteric Drug and Metabolite (ADaM) site, such as A-769662. We therefore identify A-769662 as a novel human TASK-3 channel inhibitor and provide conclusive evidence that AMPK does not regulate TASK-3 channel currents.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».