A gain‐of‐function mutation in the ITPR1 gating domain causes male infertility in mice
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Inositol 1,4,5‐trisphosphate receptor 1 (ITPR1) is an intracellular Ca 2+ release channel critical for numerous cellular processes. Despite its ubiquitous physiological significance, ITPR1 mutations have thus far been linked to primarily movement disorders. Surprisingly, most disease‐associated ITPR1 mutations generate a loss of function. This leaves our understanding of ITPR1‐associated pathology oddly one‐sided, as little is known about the pathological consequences of ITPR1 gain of function (GOF). To this end, we generated an ITPR1 gating domain mutation (D2594K) that substantially enhanced the inositol trisphosphate (IP 3 )‐sensitivity of ITPR1, and a mouse model expressing this ITPR1‐D2594K +/ − GOF mutation. We found that heterozygous ITPR1‐D2594K +/ − mutant mice exhibited male infertility, azoospermia, and acrosome loss. Furthermore, we functionally characterized a human ITPR1 variant V494I identified in the UK Biobank database as potentially associated with disorders of the testis. We found that the ITPR1‐V494I variant significantly enhanced IP 3 ‐induced Ca 2+ release in HEK293 cells. Thus, ITPR1 hyperactivity may increase the risk of testicular dysfunction.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».