MEDB-43. Development of a bioinformatics pipeline for identification of differential DNA methylation events associated with medulloblastoma relapse
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Relapsed medulloblastoma (rMB) is treatment-resistant and fatal in ~95% of cases. The epigenetic features of rMB, and any role as drivers of disease relapse/treatment-resistance have yet to be investigated. We therefore developed a pipeline to identify differentially methylated CpGs (DM-CpGs) and regions (DMRs) in a paired-rMB cohort. Our paired-rMB cohort (n=61, relapsed tumours matched with diagnosis counterparts) with available Illumina Methylation 450K/850K microarray data was processed in R-Studio. The packages Limma and DMRcate were used to perform a paired differential methylation analysis on a filtered selection of array probes (n=335,767), identifying DM-CpGs and DMRs with a 5% FDR. DMRs were further retained if they had a maximum-Δβ of >0.2 and correlated with locus-specific gene expression in a separate paired DNA-methylation array/RNA-seq cohort from medulloblastoma diagnosis samples (n=202). Finally, we created univariable Cox models to assess the prognostic potential of DM-CpGs/DMRs in an independent survival cohort of medulloblastoma diagnosis samples (n=498). Across the paired-rMB cohort, there were few significant differential methylation events initially identified at relapse (n=258 DM-CpGs, n=32 DMRs). Upon sub-analysis by molecular group, MBGroup4 (n=18 pairs) alone yielded significant findings (n=189 DM-CpGs, n=26 DMRs). Most changes involved hypermethylation events detected at relapse. Multiple DM-CpGs identified at relapse were prognostic for both overall and event-free survival when assessed in our independent cohort (n=22 whole cohort, n=13 Group 4, BH-adjusted p<0.05). When applying the DMR filters, only the MBGroup4 DMRs passed the Δβ filter (n=18/26), with few correlating with gene expression (n=2, p<0.001), and none demonstrating prognostic significance. This pipeline facilitates exploration of the clinical relevance of epigenome-wide changes in a paired-rMB cohort. We highlight the potential prognostic significance of DM-CpGs, and future work will explore the potential functional role of candidate-genes associated with our DMRs, as novel drivers of rMB.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,003 | 0,005 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,002 | 0,002 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,019 | 0,013 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».