Rationale and design of phase 1 FTIH study of FOXP3 antisense oligonucleotide AZD8701 in patients with selected advanced solid tumors.
Notice bibliographique
Résumé
TPS3166 Background: The forkhead box family transcription factor FOXP3 is essential for T regulatory cells (Tregs) development and immune suppressive function. Tregs are an integral component of the adaptive immune system and contribute to maintaining tolerance to self-antigens and preventing autoimmune diseases. In the context of cancer, however, Tregs contribute to tumor progression by suppressing antitumor immunity. To date inhibition of Treg-mediated immunosuppression tested in the clinic has lacked specificity. Targeting FOXP3 provides a selective approach to impair the immunosuppressive function of Tregs but targeting transcription factors has been a challenge using conventional drug modalities. AZD8701 employs next-generation antisense oligonucleotide (ASO) technology (Ionis Pharmaceuticals) to bind mRNA with high affinity and selectively reduce human Foxp3 mRNA expression levels. Foxp3-specific ASOs promote potent dose-dependent reductions in Foxp3 mRNA and protein in vitro. In preclinical models, AZD8701 induced Foxp3 knockdown results in Tregs with a reduced immunosuppressive capacity, loss of immunosuppressive markers, and increased markers of activation on CD8+ T-cells. AZD8701 reduces tumor growth as monotherapy in preclinical models and increased tumor inhibition is obtained by combining AZD8701 with a PD-L1 inhibitor. Methods: This is a Phase I multicenter study of AZD8701 alone or in combination with durvalumab in participants with selected advanced solid tumors. Eligible patients must have ECOG performance status 0 or 1, measurable target lesion per RECIST v1.1 and be diagnosed with selected tumor types as described below. Monotherapy and combination dose escalation phase is open for participants with head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC), triple-negative breast cancer (TNBC), non-small-cell lung cancer (NSCLC), clear cell renal cell carcinoma (ccRCC), gastroesophageal cancer, melanoma, cervical cancer, small-cell lung cancer (SCLC), and/or solid tumors that have demonstrated a response to prior programmed death-ligand-1 (PD-[L]1) treatment (as defined by duration of response > 18 weeks). Participants with NSCLC, HNSCC, TNBC, and ccRCC will be included in the pharmacodynamic cohort at the selected monotherapy dose and/or disease expansion cohorts. The primary objectives are to assess safety and tolerability and to determine the preliminary antitumor activity of AZD8701 (objective response rate) when administered as monotherapy or in combination with durvalumab. Secondary endpoints include, disease control rate, duration of response, progression free survival and overall survival, pharmacokinetics and pharmacodynamics (including changes in Foxp3 mRNA in paired tumor samples). The trial is currently recruiting. Clinical trial information: NCT04504669.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,004 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,007 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».