DIPG-19. FOXR2 is an oncogenic driver across pediatric and adult cancers
Notice bibliographique
Résumé
Abstract BACKGROUND: Understanding how aberrant transcription factors (TFs) hijack normal development to induce oncogenesis is a critical question in oncology. Forkhead box (FOX) proteins are a superfamily of transcriptional regulators characterized by a forkhead DNA-binding domain. Within this family, Forkhead Box R2 (FOXR2) has been identified as a candidate structural variant (SV) driver in a subset of pediatric cancers including CNS embryonal tumors and peripheral neuroblastoma. While FOXR2 has been shown to stabilize MYC isoforms, the mechanistic details through which it enhances tumor formation, other non-SV mechanisms of activating aberrant expression, and the true extent of its role as an oncogene across all cancers have not been systematically evaluated. METHODS: We applied an integrative approach using transcriptomics, epigenetics, in vitro cancer models, and in vivo mouse models to systematically evaluate the mechanisms by which FOXR2 is activated across human cancers. RESULTS: We performed a pan-cancer analysis of FOXR2 activation across over 10,000 adult and pediatric cancer samples, and surprisingly found FOXR2 to be aberrantly upregulated in 70% of all cancer types (including diffuse midline gliomas), and 8% of all individual tumors. FOXR2 expression occurred predominantly in the absence of rearrangement/fusions, single nucleotide variants, or copy number aberrations at the DNA level. Transcriptomic and epigenomic analyses show the vast majority of tumors (78%) aberrantly express FOXR2 through a previously undescribed epigenetic mechanism via hypomethylation of a novel promoter. Using both in vitro and in vivo models, we demonstrate that FOXR2 expression is both sufficient and necessary for transformation across multiple lineages, including DMGs. CONCLUSION: Taken together, this study demonstrates that FOXR2 is a novel and potent oncogene across pediatric and adult cancers, and highlights a new epigenetic mechanism by which its expression is activated.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».