First-in-human (FIH) phase I study of the highly selective phosphoinositide 3-kinase inhibitor delta (PI3Kδ) inhibitor IOA-244 in patients with advanced cancer: Safety, activity, pharmacokinetic (PK), and pharmacodynamic (PD) results.
Notice bibliographique
Résumé
3107 Background: T regulatory (Tregs) cells contribute to immune suppression in cancer. The highly selective inhibitor of PI3Kδ, IOA-244, blocks the activity of Tregs among other things, thus reprograms the anti-tumor immune response. Methods: IOA-244 was investigated in a two-part FIH study. Part A explored the continuous daily dosing of IOA-244 at 10, 20, 40 and 80 mg. Part B consists of expansion cohorts of specific tumor indications, including pre-treated uveal melanoma patients (pts). Primary objective: safety of the anticipated biologically effective dose (BED), or the recommended phase 2 dose (RP2D). Secondary objectives: PK; PD (e.g., inhibition of CD63 expression on basophils, changes in immune cell subsets in peripheral blood); RECIST 1.1.-based responses; PFS and OS. Exploratory studies: changes in circulating immune cells by Cytometry by Time of Flight (CyTOF); response assessments by radiomics Results: Part A Solid Tumor (completed): Sixteen pts were treated in 4 cohorts each with 4 pts. Pts characteristics: uveal melanoma (9/16; 56%), cutaneous melanoma (5/16; 31%) and pleural mesothelioma (2/16; 13%). Four pts had at least one serious TEAE, none considered related to IOA-244. There was no treatment-emergent adverse events (TEAE) leading to study drug discontinuation, immune related toxicity or Dose Limiting Toxicity. CTCAE v5 Grade 1 and 2 were observed, including 2 cases of transient diarrhoea and 2 of AST/ALT elevation. Part A (Completed) – Subgroup Uveal Melanoma Pts (progressed ≥1 line prior therapy): 9 pts treated (3/9 pts ongoing). Mean time on treatment: 7.7 mo (range: 1.8-16.0 mo with 3 pts ongoing). ORR (RECIST 1.1): CR+PR: 0/9 (0%); SD: 6/9 (67%). Median OS: 5.4 mo - not determined (% alive at 1 year: 44% with 3 pts ongoing). CT images from 7/9 patients were assessed for changes in their metastatic lesions by radiomics (baseline and Week 8). Based on 147 matched lesions, 19% had complete responses and 16% had new lesions. In the liver, non-progressive disease was observed in 61% of all lesions, including 42% with either complete response or volume reduction of more than 30%. Using CyTOF, circulating Tregs were reduced while CD8 and NK cells were increased. Part B Uveal Melanoma Expansion Cohort (ongoing): 7 patients (7/7 pts ongoing); mean time on treatment 3.7 mo. ORR (RECIST 1.1): SD in 4/7 pts (57%). Part A Follicular Lymphoma Cohort (ongoing): At 20 mg: 4/4 pts. No DLT. At 80 mg: recruiting. Conclusions: In addition to being well tolerated, IOA-244 at the 80 mg dose shows reduction in peripheral blood Tregs and anti-tumor responses based on radiomics. Therefore, RECIST 1.1.-derived SD may underestimate anti-tumor activity of IOA-244 in treatment-resistant uveal melanoma. Additional patients will be treated to further refine this radiomics-based observation. Clinical trial information: NCT04328844.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».